Экспорт активных фармацевтических субстанций (API) в Европейский союз — одна из самых регуляторно насыщенных сфер в международной торговле. Директива 2011/62/EU обязывает европейских производителей лекарств использовать API только от поставщиков, включённых в DMF (Drug Master File) или имеющих сертификат CEP, с подтверждением соответствия EU GMP. Для производителей из России, Китая и Индии это означает прохождение инспекций европейских надзорных органов непосредственно на производственной площадке.

Три пути подтверждения соответствия для экспорта API в ЕС

Инструмент Что подтверждает Кто выдаёт Срок действия Для кого
CEP (Certificate of Suitability) Соответствие монографиям Европейской фармакопеи (Ph.Eur.) EDQM (Страсбург) Бессрочный, ревизии каждые 3–5 лет Производители API, вещества которых описаны в Ph.Eur.
Письменное подтверждение GMP Соответствие производственной площадки стандартам EU GMP Part II Национальный регулятор страны-производителя (для РФ — Росздравнадзор) 3 года (для стран вне «белого списка») Производители из стран, не включённых в White List ЕС
Инспекция EU GMP на месте Прямая инспекция производственной площадки инспекторами EMA или страны-участницы EMA, национальные регуляторы (BfArM, ANSM, MHRA и т.д.) 2–3 года до повторной инспекции Все производители API для лекарств, регистрируемых в ЕС

Страны White List ЕС: кому не нужно письменное подтверждение

В соответствии с Директивой 2001/83/EC (ст. 46b) страны, включённые в «White List» ЕС, признаются имеющими эквивалентные стандарты GMP — их производители освобождены от требования предоставлять письменное подтверждение при каждой поставке.

Страна Статус Примечание
Швейцария В White List Взаимное признание с ЕС с 2019 года (Annex 11 Swiss-EU MRA)
Австралия В White List TGA признана эквивалентной EMA
Япония В White List PMDA + взаимное признание инспекций через PIC/S
Бразилия В White List ANVISA; включена в 2012 году
Канада В White List Health Canada; взаимное признание с ЕС
Израиль В White List MoH Israel; взаимное признание с ЕС с 2017
США Частично в White List Включены площадки, прошедшие инспекцию FDA; не автоматически для всех
Россия, Китай, Индия Не в White List Обязательно письменное подтверждение Росздравнадзора / NMPA / CDSCO

CEP EDQM: что это и как получить

Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia (CEP) — это документ от EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare), который подтверждает, что конкретная субстанция производится в соответствии с монографией Европейской фармакопеи. CEP упрощает регистрацию лекарственных препаратов в ЕС: вместо полного DMF достаточно ссылки на CEP.

  1. Проверка наличия монографии Ph.Eur. CEP применим только для субстанций, описанных в Ph.Eur. Если монографии нет — этот путь недоступен.
  2. Подготовка технического досье. Включает: аналитические данные о качестве субстанции (раздел S Модуля 3 CTD), данные о загрязняющих примесях, процесс синтеза, спецификации и методы анализа. Требования обновляются вместе с монографией Ph.Eur.
  3. Подача через портал EDQM. Подача — только через аккредитованного EDQM заявителя или представителя в ЕС.
  4. Оценка EDQM и запросы. Оценщики изучают досье, направляют запросы (CL — clarification letters). Типичный срок — 12–18 месяцев.
  5. Инспекция производственной площадки. EDQM вправе назначить инспекцию на заводе. Для российских производителей — выезд инспекторов в Россию. Расходы за счёт заявителя.
  6. Выдача CEP. После успешной оценки выдаётся CEP с перечнем субстанций и производственных площадок. При изменении процесса или площадки — подача уведомления или заявки на изменение.

EU GMP Part II: ключевые требования к производству API

EU GMP Part II — это «Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям» (ICH Q7), принятые в ЕС. Они распространяются на все производственные площадки, поставляющие API для лекарств, регистрируемых в ЕС.

Раздел EU GMP Part II Ключевые требования
Система качества Задокументированная система с политикой качества, процедурами, CAPA-системой
Персонал Квалифицированный производственный директор и директор по качеству; их независимость
Здания и оборудование Валидация помещений и оборудования, системы HVAC для контроля загрязнений
Контроль материалов Входной контроль исходного сырья, управление поставщиками, карантинные процедуры
Производство и контроль в процессе Технологические регламенты (batch records), IPC для критических параметров
Лабораторный контроль Валидация аналитических методов по ICH Q2(R1), управление ООС (OOS-расследования)
Управление изменениями Документированный Change Control для всех изменений, влияющих на качество API
Внутренний аудит Не реже 1 раза в год; план аудита охватывает все подразделения

PIC/S: что даёт участие для производителей API

PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) — международная схема взаимного признания инспекций GMP. Россия не является членом PIC/S. Это означает, что российские производители API не получают автоматического признания результатов российских GMP-инспекций в странах ЕС. Для каждой поставки требуется либо прямая инспекция ЕС, либо письменное подтверждение Росздравнадзора.

Для сравнения: производители из Индии (CDSCO является ассоциированным членом PIC/S с 2023 года) получают более лёгкий доступ к признанию GMP-статуса в ряде стран. Китай (NMPA) — переговоры о членстве продолжаются. Россия находится в процессе выработки позиции по вступлению в PIC/S.

Стоимость и сроки

Процедура Стоимость Срок
Подготовка досье для CEP 2 – 5 млн руб. 6–12 месяцев подготовки
Государственный сбор EDQM €21 200 (первичная заявка, 2025) –
Оценка EDQM + инспекция €5 000 – €15 000 (инспекция) 12–18 месяцев
Письменное подтверждение GMP (Росздравнадзор) 300 000 – 600 000 руб. 3–6 месяцев
Инспекция EU GMP на площадке €10 000 – €30 000 (командировка инспекторов) Назначается регулятором, срок ожидания 6–18 мес.

Случаи из практики

Российский производитель субстанции ибупрофена подал заявку на CEP в EDQM в 2023 году. В ходе оценки EDQM направил 4 серии запросов — в основном по примесям: требовалось валидировать аналитический метод для определения остаточных растворителей по ICH Q3C. Дополнительная работа заняла 8 месяцев; CEP получен в 2025 году через 26 месяцев после подачи. Теперь субстанция поставляется трём европейским фармпроизводителям в Польше и Германии.

Другой случай — производитель аминокислот из Новосибирска. Продукт не имеет монографии Ph.Eur., поэтому путь через CEP закрыт. Компания работает по схеме письменного подтверждения GMP от Росздравнадзора и прямых инспекций. В 2024 году немецкий регулятор BfArM провёл инспекцию производственной площадки: найдено 3 несоответствия категории «major» — все связаны с OOS-расследованиями. Поставки были приостановлены на 4 месяца до устранения несоответствий.

Вопросы и ответы

Можно ли использовать API без CEP и без GMP-инспекции?

Нет. Директива 2011/62/EU обязывает производителей готовых лекарств в ЕС использовать только API, прошедшие аудит или имеющие CEP / письменное подтверждение GMP. Применение API без этих документов является нарушением GMP и основанием для отзыва лицензии производителя препарата.

CEP подтверждает GMP или только качество субстанции?

CEP подтверждает соответствие монографии Ph.Eur. (качество и чистоту субстанции), но не заменяет EU GMP-сертификацию производственной площадки. Оба документа нужны параллельно: CEP — для регистрационного досье препарата, GMP-статус — для самого производства.

Нужен ли представитель в ЕС для получения CEP?

EDQM принимает заявки напрямую от производителей вне ЕС. Однако наличие европейского агента (EU-agent или консультанта с опытом EDQM) существенно ускоряет коммуникацию и снижает риск ошибок при оформлении запросов.

Что такое «major» и «critical» несоответствия при GMP-инспекции?

«Critical» — прямая угроза безопасности пациента или фальсификации; немедленное прекращение производства. «Major» — серьёзное отклонение от GMP, требующее CAPA в течение 30–90 дней. «Minor» — незначительные отклонения; устраняются по плану. При наличии даже одного «critical» поставки в ЕС прекращаются до повторной инспекции.

Сопровождение экспорта API в ЕС

Реестр Гарант консультирует российских производителей фармацевтических субстанций по выходу на рынок ЕС: стратегия регуляторного пути (CEP vs письменное подтверждение), подготовка к GMP-инспекциям, помощь в оформлении досье для EDQM.

Телефон / WhatsApp / Telegram: +7 920-898-17-18
Email: reestrgarant@mail.ru